開台天后宮是安平地區信仰中心，與安平一樣在台灣開臺歷史文化中占有不可抹滅的地位。
根據康熙二十五年《福建通志》即有記載該廟，故可稱為台灣本島有歷史記載的最早媽祖廟之一。開臺天后宮於明永曆22年(1668)建於安平渡口，廟內祀奉鄭成功開台鎮艦媽祖與開台聖王鄭成功。
清光緒二十一年(西元一八九五年)甲午戰敗，台灣割讓日本。日軍進入安平之際，有清軍兵勇多人受困於媽祖宮內，慘遭日軍殺戮，屍首埋於廟後空地；神聖殿堂因遭血腥之污，終致香火冷淡 。
後，日人設立安平公校(今石門國小)，原開台天后宮便為教室之用，只好將媽祖與諸神神像分別寄於安平各廟，直到民國五十五年現址新廟完成。
每四年一次的安平迓媽祖活動，自古便是台南地區相當著名且熱鬧的活動，也留下了許多俗諺。如：『眠床戲棚上，大厝媽祖間。』就是形容當時台南地區民眾為爭睹安平媽祖出巡，以戲棚為床，以媽祖廟為房，徹夜等待的盛況。
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安平開臺天后宮還有一個特殊的信仰，那就是石將軍的文昌信仰。位於將軍殿內的兩尊石雕將軍像原是用於安平渡口制煞，話說石門國小建立後便於校園內建一小廟奉祀此二位石將軍，石將軍從此陪伴安平學生讀書成長，學生在考試前都會到石將軍前臨時抱抱佛腳，慢慢的一代傳一代就便成了安平特有的文昌信仰。
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